En 1941 publicó su primera novela Yawar Fiesta, donde revela su constante preocupación por entender la cultura y el espíritu quechuas.
El periodista José Miguel Oviedo señala que la última década de vida y obra de Arguedas fue un periodo intensamente doloroso, angustioso y sobre todo confuso para él,
Después de muchos años de silencio publicó, en 1958, "Los Ríos Profundos", considerada por muchos críticos, como su mejor novela.
Oviedo precisa que en esta etapa produjo obras de muy distinta naturaleza, como El Sexto, descarnado testimonio de sus meses de encarcelamiento por razones políticas, en 1937;
La vida de Arguedas fue muy difícil y desgarrada, era una lucha perpetua contra la soledad y la incomprensión social, transcurrió en el medio capitalino hostil y mezquino, muy diferente al mundo andino que tanto amaba.
Esta última obra es el testimonio desgarrador de los conflictos internos que atravesaba los últimos días de su existencia.
pues sus conflictos personales, el agitado proceso sociopolítico del país (agudizado por el golpe militar revolucionario de 1968) y hasta la misma posición intelectual que el autor había ganado en el panorama nacional empezaron a pesar demasiado sobre sus minadas fuerzas.
el relato La agonía de Rasu Ñiti que ensambla perfectamente su investigación antropológica y su intuición estética y sobre todo sus dos últimas novelas Todas las sangres y El zorro de arriba y el zorro de abajo.
Arguedas se suicidó de un disparo de pistola cuando era profesor de la Universidad Agraria, el 28 de noviembre de 1969.